Tadalafil Tablets请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用核准日期：2006年11月14日|修改日期：2020年9月1日成份本品主要成分为他达拉非。化学名称：6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基,(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮化学结构式：分子式：C22H19N3O4分子量：389.41规格2.5 mg；5 mg；10 mg；20 mg适应症治疗勃起功能障碍（ED， Erectile Dysfunction） 。 治疗勃起功能障碍（ED） 合并良性前列腺增生（BPH ， Benign Prostatic Hyperplasia） 的症状和体征。用法用量服用他达拉非片不受进食影响。 不要掰开他达拉非片，本品需整片服用。 勃起功能障碍 按需服用他达拉非片• 对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为 10 mg，在进行性生活之前服用。• 依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。• 与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达 36 小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。每日一次服用他达拉非片• 每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为 2.5 mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。• 依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至 5 mg。应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。 勃起功能障碍合并良性前列腺增生每日一次服用他达拉非片，推荐剂量为 5 mg，每天大约在同一时间服用，无需考虑何时进行性生活。特殊人群用药肾损害按需服用他达拉非片• 肌酐清除率为 30-50 mL/min：建议起始剂量为 5 mg，每日不超过一次，最大剂量为 10 mg，每 48 小时不超过 1 次。 肌酐清除率<30 mL/min 或血液透析：最大剂量为 5 mg，每 72 小时不超过 1 次（见【注意事项】 ）。每日一次服用他达拉非片勃起功能障碍• 肌酐清除率<30 mL/min 或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】 ）。勃起功能障碍合并良性前列腺增生• 肌酐清除率 30-50 mL/min： 尚无中国人群数据。• 肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】 ）。 肝损害按需服用他达拉非片• 轻度或中度（Child Pugh 分级 A 或 B）：他达拉非片剂量不应超过 10 mg， 每日一次。尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估，因此， 应慎用。• 重度（Child Pugh 分级 C）： 不建议使用他达拉非片（见【注意事项】 ） 。每日一次服用他达拉非片 • 轻度或中度（Child Pugh 分级 A 或 B）：尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估。因此，如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议谨慎。• 重度（Child Pugh 分级 C）： 不建议使用他达拉非片（见【注意事项】 ） 。老年人对于年龄>65 岁的患者，无需调整剂量。合并用药硝酸盐类药物严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药（见【禁忌】 ）。α-受体阻滞剂ED-当他达拉非片与 α-受体阻滞剂合并用药时，接受 α-受体阻滞剂治疗的患者应达稳定后，再开始他达拉非片治疗，并从推荐的最低剂量开始（见【注意事项】、【药物相互作用】及【药理毒理】 ）。BPH-不推荐他达拉非片与 α-受体阻滞剂合并用药治疗良性前列腺增生。（见【注意事项】，【药物相互作用】及【药理毒理】 ）。CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）抑制剂按需服用他达拉非片对于正在合并使用 CYP3A4 强抑制剂， 如酮康唑或利托那韦的患者，他达拉非片的最大推荐剂量为 10 mg， 不超过每 72 小时 1 次（见【注意事项】 及【药物相互作用】 ） 。每日一次服用他达拉非片对于正在合并使用 CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，推荐剂量为不超过 2.5 mg（见【注意事项】 及【药物相互作用】 ）。禁忌对本品中任何成份过敏者禁用。 硝酸盐类药物 正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用（见【药理毒理】 ）。 超敏反应 已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见【不良反应】 ）。 鸟苷酸环化酶（GC， Guanylate Cyclase）刺激剂 正在使用 GC 刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用他达拉非片。 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片，可能会加强 GC 刺激剂的降压效果。注意事项勃起功能障碍和良性前列腺增生的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。在处方他达拉非片之前，需要注意：心血管因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功能障碍的治疗，包括他达拉非片，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时出现症状的患者，应当建议其避免进行性行为，并立即求治。医生应与患者讨论，如果他们在服用他达拉非片后，出现了需要硝酸甘油治疗的心绞痛时，应当采取的措施。服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的 48 小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物。因此，在服用他达拉非片后发生心绞痛的患者，应立即求治（见【禁忌】 ）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主动脉瓣狭窄和先天性肥厚性主动脉瓣下狭窄），可能对血管扩张剂，包括 PDE5 抑制剂的作用特别敏感。在他达拉非片的临床安全性和有效性试验中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在获得进一步信息之前，他达拉非片不建议用于以下患者：• 至少 90 天内曾发生心肌梗死• 不稳定心绞痛或曾在性交过程中发生心绞痛• 过去 6 个月内曾发生纽约心脏学会制定的 2 级或更高级别的心力衰竭• 未控制的心律失常，低血压（<90/50 mm Hg）或未控制的高血压• 过去 6 个月内曾发生卒中与其他 PDE5 抑制剂相同，他达拉非具有轻微的全身血管扩张作用，可能会导致一过性的血压降低。在一项临床药理学研究中，相对于安慰剂，健康受试者服用他达拉非 20 mg 引起仰卧位血压降低的平均最大值为 1.6/0.8 mm Hg（见【药理毒理】）。虽然这一作用对大多数患者不会造成影响，但在处方他达拉非片之前，医生应慎重考虑原本患有心血管疾病的患者，是否会受到他达拉非血管扩张作用的不良影响。血压自主控制严重受损的患者，可能对血管扩张剂，包括 PDE5 抑制剂的作用特别敏感。每日一次服用他达拉非片可能发生的药物相互作用医生应当注意，每日一次服用他达拉非片能够产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物， α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及 CYP3A4 强抑制剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，应当考虑到这一点。 长时间勃起这类药物，罕见超过 4 小时的长时间勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过 6 小时）。如果不及时治疗持续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起超过 4 小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。对具有易发生持续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎存在解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用他达拉非片。眼部反应医生应建议患者，如果突然发生了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的 5 型磷酸二酯酶（PDE5） 抑制剂包括他达拉非片，并就医。这样的事件可能是非血管性前部缺血性视神经病变（NAION）的症状， NAION 是一种罕见情况， 是视力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有 PDE5 抑制剂上市后均有罕见的报告。 据文献报道，在年龄 ≥ 50 的男性中， NAION 的年发生率为 2.5-11.8/100000。 一项观察性的交叉设计病例研究评估了在 NAION 发作前（5 个半衰期内）立刻使用 PDE5 抑制剂类药物与更早使用 PDE5 抑制剂的 NAION 发作的风险。结果表明， NAION 的风险增加约 2 倍，风险估计为 2.15（95%CI 1.06， 4.34）。一项类似研究所报告的结果与此一致，风险评估为 2.27（95% CI 0.99， 5.20）。在这些研究中，其他 NAION 的风险因素（如视盘“拥挤”）也可能会导致 NAION 的发作。但无论是上市后罕见的报告还是在这些观察性研究中 PDE5 抑制剂与 NAION 的相关性均未证明使用 PDE5 抑制剂与 NAION 存在因果关系（见【不良反应】 ） 。医生应该考虑 PDE5 抑制剂的使用是否会对具有潜在 NAION 风险因素的患者造成不良影响。有过 NAION 病史的人，其 NAION 再次发作的风险会增加。所以，这些患者应该谨慎使用 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片；且应该在预期获益大于风险的情况下使用这类药物。与一般人群相比， 低视神经杯/盘比值的人也被认为具有较高的 NAION 风险；但是尚没有足够的证据来支持这种异常情况用于未来 PDE5 抑制剂包括他达拉非片使用者的筛查。临床试验中未包括患有遗传性视网膜退化症，包括色素性视网膜炎的患者，不建议在这些患者中使用他达拉非片。突发性听力丧失如果突然发生听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片，并且立即就医。这些事件可能会伴随耳鸣和头晕，与服用 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。不能确定这些事件是否与使用 PDE5 抑制剂或其他因素有直接关系（见【不良反应】 ）。α-受体阻滞剂和抗高血压药医生应与患者讨论他达拉非片会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见【药物相互作用】 和【药理毒理】 ）。PDE5 抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时应谨慎。 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，会对血压产生叠加作用。在某些患者中，这两种药物合用可以使血压显著降低（见【药理毒理】 和【药物相互作用】 ），这可能会导致症状性低血压（如昏厥）。应考虑以下情况： ED• 患者使用 PDE5 抑制剂前，接受 α-受体阻滞剂治疗的情况应稳定。已证实在 α-受体阻滞剂单用时血流动力学不稳定的患者，在合用 PDE5 抑制剂时发生症状性低血压的风险会升高。• 接受 α-受体阻滞剂治疗情况稳定的患者，应当从推荐的最低剂量开始 PDE5 抑制剂治疗。• 已经服用最佳剂量的 PDE5 抑制剂的患者， α-受体阻滞剂应从最低剂量开始治疗。在服用 PDE5 抑制剂时，逐步增加 α-受体阻滞剂剂量，可能会使血压进一步降低。• PDE5 抑制剂和 α-受体阻滞剂合用的安全性，可能会受到其他因素的影响，包括血管内血容量不足，以及其他抗高血压药物。（见【用法用量】 和【药物相互作用】 ）。BPH• α-受体阻滞剂与他达拉非片合并用药治疗 BPH 的有效性尚未经过充分研究，而且由于这两种药物合并用药的潜在血管扩张作用会导致血压降低，所以不建议他达拉非片与 α-受体阻滞剂联合用药治疗 BPH。• 在开始每日一次服用他达拉非片治疗 BPH 之前，正在接受 α-受体阻滞剂治疗 BPH 的患者至少应当停用一天 α-受体阻滞剂。肾损害按需服用他达拉非片肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或接受透析的终末期肾病患者，他达拉非片的剂量限制在 5 mg， 每 72 小时不超过 1 次。 肌酐清除率 30~ 50 mL/min 的患者，他达拉非片的起始剂量应为 5 mg，每日不超过 1 次，最大剂量限制在 10 mg，每 48 小时不超过一次（见【用法用量】 ）。每日一次服用他达拉非片ED因为他达拉非的暴露（AUC， Area Under Curve） 会增加， 而临床经验有限， 以及透析并不能影响清除率， 对肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建议每日一次服用他达拉非片。ED 合并 BPH由于他达拉非的暴露量（AUC）增加、临床经验有限以及透析不能影响清除率，所以肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建议每日一次服用他达拉非片。 尚无肌酐清除率为 30-50 mL/min 的中国患者数据。肝损害按需服用他达拉非片轻度或中度肝损害的患者，他达拉非片的剂量不能超过 10 mg。重度肝损害的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见【用法用量】 ）。每日一次服用他达拉非片未在轻度或中度肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评价。因此，若对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议应谨慎。重度肝损害的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见【用法用量】 ）。酒精患者应当了解酒精和 PDE5 抑制剂他达拉非片都是轻度的血管扩张剂。 与轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。因此，医生应当告知患者，大量饮酒（如 5 个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立血压降低，头晕及头痛（见【用法用量】 和【药理毒理】 ）。与细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4）强抑制剂合用他达拉非片主要通过肝脏的 CYP3A4 进行代谢。服用 CYP3A4 强抑制剂， 如利托那韦， 酮康唑和伊曲康唑的患者，他达拉非片按需服用的剂量限制为 10 mg， 每 72 小时不超过 1 次（见【药物相互作用】 ） 。合用 CYP3A4 强抑制剂和每日一次服用他达拉非片的患者，他达拉非片的剂量不得超过 2.5 mg（见【用法用量】 ）。与其他 PDE5 抑制剂或勃起障碍治疗合用尚未对他达拉非片和其他 PDE5 抑制剂或勃起障碍治疗合用的安全性和有效性进行研究。告知患者不要同时使用他达拉非片和其他 PDE5 抑制剂。对出血的影响体外研究证实了他达拉非是 PDE5 的选择性抑制剂。 PDE5 是在血小板中发现的。他达拉非 20 mg 与阿司匹林合并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者尚无服用他达拉非片的经验。尽管他达拉非片没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者用药时应谨慎，并进行谨慎的风险-受益评估。对患者进行性传播疾病的劝告他达拉非片并不能对性传播疾病产生保护。告诫患者应对性传播疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV， Human Immunodeficiency Virus）采取保护性措施。在开始治疗 BPH 前考虑其他泌尿系统疾病在开始使用他达拉非片治疗 BPH 之前，应该考虑可能会引起类似症状的其他泌尿系统疾病。此外，前列腺癌和 BPH 可能会同时存在。药理作用性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的， NO 刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP， Cyclic Guanosine Monophosphate） ， cGMP 导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），通过增加 cGMP 增强勃起功能。PDE5 存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是 PDE5 的选择性抑制剂。 由于需要性刺激激发局部释放 NO，因此如无性刺激，他达拉非对 PDE5 的抑制无意义。PDE5 抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的 cGMP 浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻 BPH 症状的作用机制目前尚未明确。体外研究显示，他达拉非对 PDE5 的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对 PDE5 的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中 PDE1、 PDE2、 PDE4 和 PDE7 的作用强 10000 倍以上； 比对心脏、血管中 PDE3 的作用强 10000 倍以上；比对视网膜中参与光传导的 PDE6 的作用强约 700 倍； 比对 PDE8、 PDE9 和 PDE10 作用强 9000 倍以上； 比对 PDE11A1 的作用强 14 倍，比 PDE11A4 的作用强 40 倍。 PDE11 存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组 PDE11A1，在治疗浓度下，对 PDE11A4 的活性抑制程度较低。抑制 PDE11 对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。临床药理对血压的影响与安慰剂相比，健康男性受试者服用他达拉非 20 mg 后，仰卧位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为 1.6/0.8 mm Hg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为 0.2/4.6 mm Hg）均无显著差别。此外，心率也无显著变化。与硝酸盐类药物合并给药时对血压的影响临床药理学研究表明，他达拉非（5-20 mg）可增强硝酸盐的降压作用。因此，服用任何形式硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片（见【禁忌】 ）。一项研究评估了硝酸甘油和他达拉非相互作用的程度，在服用他达拉非后的紧急情况下，可能需要服用硝酸甘油。这是在 150 名男性受试者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者）中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究，患者接受每日一次 20 mg 剂量他达拉非或匹配的安慰剂共 7 天。他达拉非最后一次给药后，在预先规定的时间点（他达拉非给药后 2、 4、 8、 24、 48、 72 和 96 小时），单次给予受试者 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油（NTG， Nitroglycerin）。这项研究是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前 24 小时的每个时间点，他达拉非和 NTG 均有显著的相互作用。在 48 小时按照大多数血流动力学指标，未观察到他达拉非和 NTG 之间的相互作用，但与安慰剂相比，更多他达拉非的受试者在这一时间点，血压降低幅度较大。在 48 小时后，未检测到这一相互作用（见图 2）。 图 2. 他达拉非 20 mg 或安慰剂最后一次给药后 2（仅仰卧） 、 4、 8、 24、 48、 72 和 96 小时，舌下含服硝酸甘油引起的平均血压最大变化（他达拉非-安慰剂，点估计值和 90% CI）因此，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的 48 小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】 ）。与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响6 项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用（见【用法用量】 及【注意事项】 ）。其中 4 项研究给予每日服用α-受体阻滞剂（至少 7 天）的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂（至少 7 天）。多沙唑嗪——进行了 3 项他达拉非与多沙唑嗪的临床药理学研究，多沙唑嗪是一种α1-肾上腺受体阻滞剂。第一项多沙唑嗪研究中在 2 个周期中采用交叉设计，给予每日一次口服多沙唑嗪 8 mg 的健康受试者单次口服剂量 20 mg 的他达拉非或安慰剂（N = 18 名受试者）。多沙唑嗪给药至少 7 天后，同时给予多沙唑嗪和他达拉非或安慰剂（见表 15 和图 3）。 表 15. 多沙唑嗪研究 1：收缩压的平均最大降幅（95% CI）图 3. 多沙唑嗪研究 1：收缩压相对于基线的平均变化在他达拉非或安慰剂给药后 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12 和 24 小时，手工测定血压。有一次或多次站立位收缩压小于 85 mm Hg 或站立位收缩压较基线的降低超过 30 mm Hg 的受试者为异常值。在他达拉非和安慰剂给药后，分别有 9 名和 3 名异常者。他达拉非和安慰剂给药后，分别有 5 名和 2 名受试者是因为站立位收缩压较基线的降低超过 30 mm Hg 而成为异常者，同时有 5 名和 1 名受试者因为站立位收缩压小于 85 mm Hg而成为异常者。对可能与血压效应有关的严重不良事件进行了评估。安慰剂组没有报告此类不良事件。他达拉非组报告了两例这样的事件。 1 名受试者给药后 7 小时出现眩晕并持续了 5 天左右。这名受试者之前在接受多沙唑嗪和安慰剂时，曾经发生过一次轻度的眩晕。另 1 名受试者在给药后 25 分钟出现头晕，持续了 1 天。无昏厥报告。在第二项多沙唑嗪研究中，给予口服多沙唑嗪 4 或 8 mg/天的健康受试者单次口服剂量为 20 mg 的他达拉非。该研究分成 3 个部分进行（N = 72 名受试者），每个部分均进行 3 周期交叉。A 部分（N = 24），将受试者的多沙唑嗪剂量增加到 4 mg，每天上午 8 点给药一次。他达拉非在每天上午 8 点，下午 4 点或晚上 8 点给药。没有安慰剂对照。B 部分（N = 24），将受试者的多沙唑嗪剂量增加到 4 mg，每天上午 8 点给药一次。他达拉非在每天上午 8 点，下午 4 点或晚上 8 点给药。没有安慰剂对照。C 部分（N = 24），将受试者的多沙唑嗪剂量增加到 8 mg，每天上午 8 点给药一次。在这一部分，在上午 8 点或晚上 8 点给予他达拉非或安慰剂。表 16 和图 4 给出了安慰剂对照部分（C 部分）给药后 12 小时内扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅。 表 16. 多沙唑嗪研究 2（C 部分）：收缩压的平均最大降幅图 4. 多沙唑嗪研究 2（C 部分）：时间匹配的收缩压相对于基线的平均变化他达拉非或安慰剂给药后 36 小时内， 每 15-30 分钟用动态血压监测（ABPM）测定血压。若在分析期内，记录了一个或多个收缩压读数<85 mm Hg，或收缩压相对于时间匹配的基线降低>30 mm Hg，该受试者为异常者。C 部分的 24 名受试者中，在上午 8 点给予他达拉非或安慰剂后 24 小时内， 16 名他达拉非组受试者为异常者， 6 名安慰剂组受试者为异常者。其中，他达拉非组或安慰剂组分别有 5 名和 2 名异常者是因为收缩压<85 mm Hg，而有 15 名和 4 名异常者是因为收缩压相对于基线的降低>30 mm Hg。晚上 8 点给药后 24 小时内， 17 名他达拉非组受试者和 7 名安慰剂组受试者被划分为异常者。其中，他达拉非组或安慰剂组分别有 10 名和 2 名异常者是因为收缩压<85 mmHg，而有 15 名和 5 名异常者是因为收缩压相对于基线的降低>30 mm Hg。在他达拉非组和安慰剂组中，均有其他一些受试者在 24 小时后，被判定为异常者。对可能与血压作用有关的严重不良事件进行了评估。在这项研究中（N = 72 名受试者），他达拉非组出现两名（1 名受试者从给药后 10 小时开始，出现症状性低血压，持续大约 1 小时，另 1 名受试者从给药后 11 小时开始，头晕，并持续了 2 分钟）。安慰剂组没有出现此类不良事件。他达拉非给药前，一名受试者在多沙唑嗪导入期间，出现严重事件（头晕）。在第三项多沙唑嗪研究中，健康受试者（N = 45 接受治疗； 37 完成）以双周期交叉设计，接受了 28 天每日一次服用他达拉非 5 mg 或安慰剂。 7 日后，多沙唑嗪的起始剂量为 1 mg，在每个周期的最后 21 天内，逐步增加到 4 mg/天（7 天 1 mg； 7 天 2 mg； 7 天 4 mg 多沙唑嗪）。结果见表 17。表 17. 多沙唑嗪研究 3：收缩压的平均最大降幅（95% CI）在每次多沙唑嗪给药的第一天在给药前 30 和 15 分钟，及给药后 1、 2、 3、 4、 5、6、 7、 8、 10、 12 和 24 小时，以及在 4 mg 多沙唑嗪给药的第 7 天，手工测定血压。在多沙唑嗪 1 mg 第一次给药后，他达拉非 5 mg 组没有异常者，安慰剂有 1 名站立位收缩压相对于基线的降低>30 mm Hg 的异常者。在多沙唑嗪 2 mg 第一次给药后，因为站立位收缩压相对于基线的降低>30 mmHg，他达拉非 5 mg 组有 2 名异常者，安慰剂没有异常者。在多沙唑嗪 4 mg 第一次给药后，他达拉非 5 mg 组没有异常者，安慰剂有 2 名站立位收缩压相对于基线的降低>30 mm Hg 的异常者。多沙唑嗪 4 mg 第一次给药后，他达拉非 5 mg 组有 1 名异常者，安慰剂组有 3 名异常者因站立位收缩压<85 mm Hg。多沙唑嗪 4 mg 给药后第七天，他达拉非 5 mg 组没有异常者，安慰剂组有 1 名患者站立位收缩压相对于基线降低>30 mm Hg，1 名患者站立位收缩压<85 mm Hg。所有可能与血压作用有关的不良事件，都为轻度或中度。在这项研究中，共发生两次昏厥，一名受试者在他达拉非 5 mg 单独给药后，另一名是在他达拉非 5 mg 和多沙唑嗪 4 mg 同时给药后。坦索罗辛——在第一项坦索罗辛研究中，在 3 个周期中采用交叉设计，给予每日一次服用坦索罗辛（一种选择性肾上腺素α1A 受体阻断剂） 0.4 mg 的健康受试者单次口服剂量 10， 20 mg 的他达拉非或安慰剂（N = 18 名受试者）。坦索罗辛给药至少 7 天后，在坦索罗辛给药后 2 小时，给予他达拉非或安慰剂。表 18. 坦索罗辛研究 1：收缩压的平均最大降幅（95% CI）在他达拉非或安慰剂给药后 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12 和 24 小时，手工测定血压。他达拉非 10 mg、 20 mg 组和安慰剂组分别有 2 名， 2 名和 1 名异常者（在一个或多个时间点，站立位收缩压相对于基线降低>30 mm Hg 的受试者）。没有受试者的站立收缩压<85 mm Hg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。在第二项坦索罗辛研究中，每日一次给予健康受试者（N = 39 接受治疗； 35 完成）以双周期交叉设计，他达拉非 5 mg 或安慰剂，共 14 天。在每个周期的最后 7 天，增加了坦索罗辛 0.4 mg，每天一次。表 19. 坦索罗辛研究 2：收缩压的平均最大降幅（95% CI）在坦索罗辛给药第 1 天，第 6 天和第 7 天前 30 和 15 分钟，以及给药后 1、 2、 3、 4、5、 6、 7、 8、 10、 12 和 24 小时，手工测定血压。没有异常者（在一个或多个时间点，站立位收缩压相对于基线降低>30 mm Hg 的受试者）。一名安慰剂联合坦索罗辛的受试者（第 7 天），以及一名他达拉非联合坦索罗辛的受试者（第 6 天），站立位血压<85 mm Hg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。阿夫唑嗪——在每日一次服用盐酸阿夫唑嗪（一种肾上腺素α1A 受体阻断剂） 10 mg 缓释片的健康受试者中，以 2 周期交叉设计，给予他达拉非 20 mg 或安慰剂单次口服给药（N = 17 名完成的受试者）。阿夫唑嗪给药至少 7 天后，在阿夫唑嗪给药后 4 小时，给予他达拉非或安慰剂。 表 20. 阿夫唑嗪研究：收缩压的平均最大降幅（95% CI）在他达拉非或安慰剂给药后 1、 2、 3、 4、 6、 8、 10、 20 和 24 小时，手工测定血压。他达拉非 20 mg 组有 1 名异常者（站立位收缩压小于 85 mm Hg）。没有受试者在一个或多个时间点站立位收缩压较基线的降低超过 30 mm Hg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。与抗高血压药物合并给药时对血压的影响胺碘酮——一项研究评估了胺碘酮（5 mg，每日一次）与他达拉非 10 mg 的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液浓度无影响，胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中，因为他达拉非导致的仰卧位收缩/舒张压相对于安慰剂的平均降幅为 3/2 mm Hg。一项类似的研究使用他达拉非 20 mg，在服用胺碘酮的受试者中，他达拉非和安慰剂没有临床的显著差异。血管紧张素 II 受体阻滞剂（使用或不使用其他抗高血压药物） ——这项研究评估了血管紧张素 II 受体阻滞剂与他达拉非 20 mg 的相互作用。研究中的受试者服用已上市的血管紧张素 II 受体阻滞剂，单用，或作为复方产品中的成分之一，或多药抗高血压方案的一部分。给药后，动态血压测定发现，他达拉非和安慰剂的收缩压/舒张压差异为 8/4 mmHg。苄氟噻嗪——一项研究评估了苄氟噻嗪（2.5 mg，每日一次）与他达拉非 10 mg 的相互作用。给药后，在服用苄氟噻嗪的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非 10 mg 组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为 6/4 mm Hg。依那普利——一项研究评估了依那普利（10-20 mg，每日一次）与他达拉非 10 mg 的相互作用。给药后，在服用依那普利的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非 10 mg 组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为 4/1 mm Hg。美托洛尔——一项研究评估了缓释美托洛尔（25-200 mg，每日一次）与他达拉非 10 mg 的相互作用。给药后，在服用美托洛尔的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非 10 mg 组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为 5/3 mm Hg。与酒精同时给药时对血压的影响酒精和 PDE5 抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在 3 项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中 2 项研究中，给予的酒精剂量为 0.7 g/kg，相当于体重为 80 kg 的男性饮用 6 盎司 80 度（美制酒度） 的伏特加（相当于 180mL40 度的白酒） ，其中一项研究中他达拉非的剂量为 10 mg，而另一项研究为 20 mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后 10 分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为 0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非 20 mg 与较低剂量的酒精合用时（0.6 g/kg，相当于体重为 80 kg 的男性饮用 4 盎司 80 度（美制酒度） 的伏特加（相当于 120mL40 度的白酒） ，在 10 分钟内饮尽），并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度，酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。对运动应激测试的影响一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有 23 名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异为 3 秒（他达拉非 10 mg 减去安慰剂），没有临床意义。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生时间，他达拉非不劣于安慰剂。 需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝酸甘油，观察到临床显著性的血压降低，符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。对视力的影响采用 Farnsworth-Munsell 100-hue 颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力产生一过性的剂量相关性损伤（蓝/绿），在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的 PDE6 的作用是一致的。在一项评估他达拉非 40 mg 单次给药对视力影响的研究中（N = 59），没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变化的报告罕见（<0.1% 的患者）。对精子特征的影响在男性中进行了 3 项试验，每天服用他达拉非 10 mg（连续 6 个月）和 20 mg（连续 6 个月和连续 9 个月）研究他达拉非对精子特征的影响。 在这 3 项研究中，均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在 10 mg 他达拉非的 6 个月研究，以及 20 mg 他达拉非的 9 个月研究中，结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低， 但这些差异并无临床意义。而在 20 mg 他达拉非给药 6 个月的研究中，并未观察到这一效应。此外，与安慰剂组相比， 10 或 20 mg 他达拉非对生殖激素、 睾酮、 促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。对心脏电生理的影响在 90 名年龄为 18~53 岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药（伊布利特静脉给药）对照的交叉研究， 评价 100 mg 他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对 QT 间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均 QTc （Fridericia QT 校正）变化为 3.5 毫秒（双侧 90% CI = 1.9， 5.1）。他达拉非相对于安慰剂的平均 QTc （个体 QT 校正）变化为 2.8 毫秒（双侧 90% CI = 1.2， 4.4）。选择 100 mg 剂量的他达拉非（推荐最高剂量的 5 倍），是因为该剂量产生的暴露水平涵盖了他达拉非与 CYP3A4 强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中，与安慰剂组相比， 100 mg 他达拉非使心率平均增加 3.1 次/分钟。 药代动力学国外试验数据健康受试者中，在 2.5-20 mg 剂量范围内，他达拉非 AUC 随剂量成比例地增高。每日用药一次，在 5 天内达到稳态血药浓度，暴露水平大约是单次用药后的 1.6 倍。在一项单独的健康男性受试者研究中，测定了他达拉非 20 mg 单次给药，以及 5 mg 单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度（见图 5）。图 5. 他达拉非 20 mg 单次给药以及 5 mg 单次和每日一次多次给药后，血浆他达拉非浓度（平均值± SD）吸收——单次口服给药后，他达拉非在 30 分钟-6 小时（中位时间 2 小时）达到平均最大观测血浆浓度（Cmax）。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响， 所以他达拉非片可以与或不与食物同服。分布——口服给药后的平均表观分布容积约为 63L，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内 94% 的他达拉非与蛋白结合。在健康受试者中，仅有不到 0.0005% 服药剂量的药物出现在精液内。代谢——他达拉非主要由 CYP3A4 代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的 10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。消除——在健康受试者口服他达拉非平均清除率为 2.5L/小时，平均半衰期为 17.5 小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便（约 61% 的剂量），少部分从尿中排出（约 36% 的剂量）。老年人——健康老年受试者（65 岁或以上）口服他达拉非清除率较低，使得 AUC 比 19-45 岁的健康受试者高 25%，对 Cmax没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高（见【用法用量】 ）。儿童——未对 18 岁以下个体进行他达拉非的评价（见【用法用量】 ）。糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非 10 mg 后， AUC 比健康受试者降低约 19%， Cmax降低约 5%。无需调整剂量。肝损害在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为 10 mg，在轻度和中度肝损害受试者（Child-Pugh A 级或 B 级）的 AUC 与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用超过 10 mg 他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝损害（Child-Pugh 分级 C） 患者的数据有限。 （见【用法用量】 及【注意事项】 ）。肾损害在单剂量他达拉非（5-10 mg）临床药理学研究中，他达拉非的 AUC 在轻度（肌酐清除率 51-80 mL/min）或中度（肌酐清除率 31-50 mL/min）肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中， 10 或 20 mg 他达拉非单次给药后， Cmax增加了 2 倍， AUC 增加了 2.7-4.1 倍。肾功能受损的受试者，总甲基儿茶酚（游离 + 葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是肾功能正常者的 2~4 倍。透析（在给药后 24-30 小时进行）对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为 10 mg 的临床研究（N = 28）中，中度肾损害的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为 5 mg 时，背痛的发生率和严重程度，与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中，服用 10-20 mg 他达拉非没有报告背痛的病例（见【用法用量】 及【注意事项】 ）。中国试验数据在 24 名中国健康男性受试者中开展了一项双盲、平行组、安慰剂对照、单剂量他达拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的药代动力学试验，研究了中国健康男性单次服用 10 mg 或 20 mg 他达拉非的药代动力学特征（结果参见图 6，表 21）。 表 21. 单剂量口服 10 mg 与 20 mg 他达拉非后药代动力学参数的几何平均值（CV%）a平均值（范围）b几何平均值（范围）图 6. 单剂量口服 10 mg 和 20 mg 他达拉非后，血清他达拉非浓度-时间曲线（平均值± SD）临床试验以下数据均来自国外试验。按需服用他达拉非片在 22 项最长为期 24 周、涉及超过 4000 例患者的临床研究中，评估了他达拉非对治疗勃起功能障碍的有效性和安全性。按需服用（最多每日一次服用） 他达拉非，显示可以改善患有勃起功能障碍（ED）男性的勃起功能。他达拉非在一般 ED 人群中进行了 7 项为期 12 周的随机、多中心、双盲、安慰剂平行对照的以有效性和安全性作为主要评价指标的研究。其中 2 项在美国进行，其他 5 项在美国以外的中心进行。另外进行的 2 项试验涉及 ED 患者合并糖尿病以及在保留双侧神经的前列腺切除术后继发的 ED。在这 7 项研究中，按需服用他达拉非片，剂量范围 2.5~20 mg，最多每日一次。患者可以自由选择服药时间和进行性活动时间之间的间隔。对进食和饮酒没有限制。对他达拉非片治疗 ED 的有效性评价采用了几种评估工具。3 个主要的评价指标为：国际勃起功能评分（IIEF， International Index of Erectile Function）中的勃起功能部分（EF，Erectile Function），性生活日记（SEP， Sexual Encounter Profile）中的问题 2 和问题 3。IIEF 是一种对过去 4 周进行的回顾性评估的问卷，在无治疗基线期结束时和随机后每次访视时进行。 IIEF 中的 EF 部分总分为 30 分，分数越高，则勃起功能越好。 SEP 是患者记录在试验期间每次性活动的日记。 SEP 的问题 2 是“您是否能将您的阴茎插入到性伴侣的阴道内？ ”SEP 问题 3 是， “您阴茎勃起的时间是否足以完成成功的性交？ ”对每个患者阴茎插入阴道内（SEP 问题 2）和维持勃起完成性交（SEP 问题 3）的成功的总体百分比进行统计。美国 ED 人群的试验结果——在美国 2 项主要的有效性和安全性试验共包含了 402 例 ED 的男性，平均年龄 59 岁（27-87 岁）。该人群中 78％为白种人， 14％为黑人， 7％为西班牙裔， 1％为其他种族；这些患者包含不同严重度、不同病因（器质性、心理性、混合性）的 ED，以及合并多种疾病，包括糖尿病、高血压和其他心血管疾病。多数（90％以上）的患者 ED 病史在一年以上。 A 研究主要在一些学术研究中心进行， B 研究则主要在一些社区的泌尿科诊所内进行。在每一项研究中均显示， 20 mg 他达拉非片对改善 3 个主要有效性指标均显示了显著的临床和统计学意义（见表 5）。他达拉非片的疗效不随时间而减弱。表 5. 在美国进行的 2 项试验中，主要疗效指标的平均终点值以及和基线相比的平均变化值针对美国以外一般 ED 人群的试验——共有 5 项针对美国之外的一般 ED 人群的有效性和安全性的研究，患者总数为 1112 例，平均年龄为 59 岁（21-82 岁）。该人群中 76％为白种人， 1％为黑人， 3％为西班牙裔， 20％为其他种族；这些患者包含不同严重度、不同病因（器质性、心理性、混合性）的 ED 以及合并多种疾病，包括糖尿病、高血压和其他心血管疾病。多数（90％以上）的病人 ED 病史在一年以上。在这 5 项研究中，5 mg、 10 mg 和 20 mg 他达拉非片对改善 3 个主要有效性指标均显示了显著的临床和统计学意义（见表 6、 7、 8）。他达拉非片的疗效不随时间而减弱。 表 6. 在美国之外进行的 5 项主要试验中，一般 ED 人群的 IIEF 的 EF 部分评分平均终点值和基线相比的平均变化值a F 研究的治疗期为 6 个月表 7. 在美国之外进行的 5 项关键性试验的一般 ED 人群中， SEP 问题 2（您是否能将您的阴茎插入到性伴侣的阴道内？）的平均基线后成功率以及和基线相比的平均变化值a F 研究的治疗期为 6 个月表 8. 在美国之外进行的 5 项关键性试验的一般 ED 人群中， SEP 问题 3（您阴茎勃起的时间是否足以完成成功的性交？）的平均基线后成功率以及和基线相比的平均变化值a F 研究的治疗期为 6 个月此外，与服用安慰剂的患者相比，服用他达拉非片的所有严重程度的 ED 患者，在 EF 部分的评分、 SEP 问题 2 和问题 3 的成功率、以及病人报告的勃起功能均有改善。因此，所有 7 项主要研究均显示，通过 IIEF 问卷和 SEP 日记测量，他达拉非显著改善了患者获得充分勃起以使阴茎可以插入阴道内，并且保持足够长时间的勃起以完成成功的性交的能力。对合并糖尿病的 ED 患者的疗效——他达拉非片对治疗合并糖尿病的 ED 患者有效。合并糖尿病的 ED 病人也被包括在这 7 项有效性研究的一般 ED 人群（N＝235）以及一项专门评估合并 1 型或 2 型糖尿病的 ED 病人（N＝216）的研究中。在这项随机、安慰剂对照、双盲、平行设计的前瞻性研究中，通过 IIEF 问卷和 SEP 日记问题 2 和问题 3 的测量，也证实了他达拉非片对勃起功能有临床意义上和统计学显著的改善（见表 9）。表 9. 在一项 ED 病人合并糖尿病的试验中，主要有效性指标的平均终点值以及和基线相比的平均变化值对根治性前列腺切除术后患者继发的 ED 的疗效——他达拉非片对治疗双侧保留神经的根治性前列腺切除术后病人继发的 ED 有效。在该人群中进行的一项随机、安慰剂对照、双盲、平行设计的前瞻性研究（N＝303）中，通过 IIEF 问卷和 SEP 日记问题 2 和问题 3 的测量，也证实了他达拉非片对勃起功能有临床意义上和统计学显著的改善（见表 10）。 表 10. 在一项对保留双侧神经的根治性前列腺切除术后继发 ED 的患者的试验中，主要有效性指标的平均终点值以及和基线相比的平均变化值关于确定对他达拉非片最佳使用的研究——有多项研究的目的是确定他达拉非片在治疗 ED 时的最佳使用。其中的一项研究确定了患者在服药后 30 分钟内成功勃起的百分比。在这项随机、安慰剂对照、双盲试验中，共 223 例患者被随机分配到安慰剂组、他达拉非片 10 mg 组或 20 mg 组。通过秒表计时，患者记录了服药后到获得成功勃起的时间。成功勃起的定义为在 4 次性尝试中至少获得一次勃起，并可成功性交。在 30 分钟时或之前，安慰剂组、 10 mg 组和 20 mg 组分别有 35％（26/74）、 38%（28/74）和 52%（39/75）的病人报告了如上定义的成功勃起。 有 2 项研究评估了他达拉非片在服药后特定时间点的有效性，特别在服药后 24 小时和 36 小时。在第一项研究中，共有 348 例患者被随机分配到安慰剂组或他达拉非片 20 mg 组。患者被鼓励进行 4 次性交尝试， 2 次在服药后 24 小时， 2 次在服药后 36 小时。结果显示安慰剂组和他达拉非片组在每个预先确定的时间点均有显著差异。在 24 小时的时间点（具体而言， 22-26 小时）， 53/144（37％）的安慰剂组患者报告至少有 1 次成功性交，他达拉非片 20 mg 组则为 84/138（61％）。在 36 小时的时间点（具体而言， 33-39 小时）， 49/133（37％）的安慰剂组患者报告至少有一次成功性交，他达拉非片 20 mg 组则为 88/137（64％）。在第二项研究中，共有 483 例患者被随机分配到 6 个组之一： 3 个不同剂量组（安慰剂组、他达拉非片 10 或 20 mg 组）的患者被要求在两个不同的时间点（服药后 24 和 36 小时）尝试性交。患者被鼓励在指定剂量和指定时间进行 4 次独立的尝试。在本研究中得到的结果显示，安慰剂组和他达拉非片组在每一指定的时间点均有显著统计学差异。在 24 小时的时间点，安慰剂组、 10 mg 和 20 mg 他达拉非片组的平均每个病人成功性交占所有尝试的百分比分别为 42％、 56％和 67％。在 36 小时的时间点，安慰剂组、 10 mg 和 20 mg 他达拉非组的平均每个患者成功性交占所有尝试的百分比分别为 33％、 56％和 62％。每日服用他达拉非片治疗 ED在 2 项为期 12 周的临床试验中和 1 项为期 24 周的临床试验中，已对他达拉非片每日一次给药治疗勃起障碍的有效性和安全性进行了评估，这些试验总共涉及 853 例患者。在具有 ED 的患者中，已发现他达拉非片每日一次给药可有效改善勃起功能。在 2 项分别为期 12 周和 24 周的、随机、多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组设计、主要有效性和安全性试验中，已在一般 ED 人群中对他达拉非片进行了评估。其中一项试验是在美国开展的，一项是在美国之外的试验中心开展的。在合并糖尿病的 ED 患者中，开展了另外一项有效性和安全性试验。他达拉非片为每日一次给药，剂量范围为 2.5-10 mg。没有限制食物和酒精摄入。没有限制相对于患者给药时间的性活动时间。一般 ED 人群中的试验结果——在美国的主要有效性和安全性试验中，总计纳入了 287 例患者，平均年龄为 59 岁（范围为 25-82 岁）。该人群中 86% 为白人， 6% 为黑人，6% 为西班牙裔， 2% 为其他种族，该人群中包括了不同严重程度和不同病因（器质性、心理性、混和性）的 ED 患者，患者具有多种伴随疾病，包括糖尿病、高血压和其他心血管疾病。多数 （>96%） 患者报告的 ED 持续时间至少为 1 年。在美国之外开展的主要有效性和安全性试验中，纳入了 268 例患者，平均年龄为 56 岁（范围为 21-78 岁）。该人群中 86% 为白人， 3% 为黑人， 0.4% 为西班牙裔， 10% 为其他种族，该人群中包括了不同严重程度和不同病因（器质性、心理性、混和性）的 ED 患者，患者具有多种伴随疾病，包括糖尿病、高血压和其他心血管疾病。 93% 的患者报告的 ED 持续时间至少 1 年。在每项试验中，没有考虑给药时间与性活动之间的关系，根据 IIEF 问卷的 EF 部分和 SEP 日记的问题 2 和问题 3 测量，他达拉非片可改善勃起功能，具有临床意义和统计学意义（见表 11）。在指导下服用时，他达拉非片可有效改善勃起功能。在 6 个月的双盲试验中，他达拉非片的治疗效果没有随时间延长而降低。表 11. 两项他达拉非片每日一次给药试验中，主要有效性变量的平均终点及相对于基线平均变化a 在美国开展的 24 周研究b 在美国之外开展的 12 周研究c 与安慰剂相比具有统计学显著差异合并糖尿病 ED 患者的有效性结果——在合并糖尿病的 ED 患者中，他达拉非片每日一次给药可有效治疗 ED。在 2 个试验的总体人群中，均纳入了合并糖尿病的患者 （N = 79）。在第 3 项随机、多中心、双盲、平行分组设计试验中，仅纳入了合并 1 型或 2 型糖尿病的患者（N = 298）。在第 3 项试验中，根据 IIEF 问卷的 EF 部分和 SEP 日记的问题 2 和问题 3 测量，他达拉非片可改善勃起功能，具有临床意义和统计学意义（见表 12）。表 12. 在合并糖尿病的 ED 患者中开展的一项他达拉非片每日一次给药试验中，主要有效性变量的平均终点及相对于基线平均变化a 与安慰剂相比具有统计学显著差异每日一次服用他达拉非 5 mg 治疗 ED 合并 BPH在一项安慰剂对照、国际、双盲、平行分组的研究中， 606 例患者随机入组每日一次服用他达拉非片 2.5 mg、 5 mg 或安慰剂。该研究在患有 ED 合并 BPH 的患者中评价了每日一次服用他达拉非治疗 ED 合并 BPH 症状和体征的有效性和安全性。 ED 严重度为轻度至重度， BPH 的严重度为中度至重度。整个研究人群的平均年龄为 63 岁（范围：45-83 岁），包含 93% 白人、 4% 黑人、 3% 其他种族；其中 16% 为西班牙裔。另还包含患有多种共病的患者，例如：糖尿病、高血压和其他心血管疾病。在该研究中，共同主要终点为 IPSS 总分以及国际勃起功能指数的勃起功能（EF）域分数。该研究的一个关键次要终点为性活动日记的问题 3（SEP3）。性活动相对于患者服用他达拉非的时间不受限制。每日一次服用他达拉非片 5 mg 或安慰剂的 ED 合并 BPH 患者（N = 408）的有效性结果参见表 13、表 14 和图 1。每日一次服用他达拉非片 5 mg 组的 IPSS 总分以及 IIEF 问卷的 EF 域评分有统计学意义的改善。此外，每日一次服用他达拉非片 5 mg 组的 SEP3 有统计学意义的改善。 他达拉非 2.5 mg 组的 IPSS 总分没有统计学意义的改善。表 13. 每日一次服用他达拉非片 5 mg 研究中 ED 合并 BPH 患者的 IPSS 总分和 IIEF EF 领域分数的平均分变化值表 14. 每日一次服用他达拉非 5 mg 研究中 ED 合并 BPH 患者的 SEP 问题 3 平均分数变化值每日一次服用他达拉非片时， IPSS 总分从第一个计划观察时间点（第 2 周）开始有改善，而且在整个 12 周治疗期间保持改善（参见图 1）。图 1. 研究 L 中各访视时 ED 合并 BPH 患者的平均 IPSS 变化值在该研究中评价了每日一次服用他达拉非片 5 mg 对 Qmax的影响，作为一个安全性终点。在他达拉非治疗组和安慰剂组中，平均 Qmax相对于基线均有增加（他达拉非片 5 mg： 1.6 mL/s，安慰剂： 1.2 mL/s）；但是，两组之间的这些变化值不具有显著差异。毒理研究一般毒性：小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推 荐剂量（MRHD ） 20 mg 时暴露量（AUC）的 2-33 倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到 1-54 倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12 个月犬毒性试验中， 当达到 14-18 倍时未见弥散性动脉炎， 2 只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状， 停药后 2 周后恢复。遗传毒性：他达拉非 Ames 试验、 小鼠淋巴细胞正向突变试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非 400 mg/kg/天（以游离他达拉非暴露量计算相当于 MRHD 的 14 或 26 倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续 3-12 个月， 20%-100% 的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩， ≥ 10 mg/kg/天剂量组 40%-75% 的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量（NOAEL） 时的系统暴露量与 MRHD 剂量下的相似。大鼠或小鼠连续 2 年给予他达拉非 400 mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量（AUC） 达 MRHD 的 11 倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一项大鼠围产期发育毒性试验中， 当母体给予高于 10 倍 MRHD 暴露量（AUC） 的他达拉非， 幼仔出生后生存率降低； 在暴露水平高于 16 倍 MRHD 暴露水平时，出现母体毒性， 但存活幼仔生长和发育未受影响。在一项大鼠围产期发育毒性试验中， 他达拉非 60、 200 和 1000 mg/kg 剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为 200 mg/kg/天（约为 MRHD 暴露量 AUC 的 16 倍），发育毒性的 NOEL 为 30 mg/kg/天（约为 MRHD 暴露量 AUC 的 10 倍）。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。致癌性：大鼠或小鼠 2 年致癌性试验中， 他达拉非给药剂量高达 400 mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的 AUC 计算，小鼠暴露量约为人男性服用 MRHD 20 mg 时暴露量的 10 倍，雄性和雌性大鼠约分别为 14 和 26 倍。 上市许可持有人A. Menarini GmbH生产企业Lilly del Caribe，Inc.
